脑出血有较高的病死率及致残率，而血肿增大则严重影响病人预后。因此，早期评估血肿增大风险并予以针对性治疗有助于改善病人预后。近年来，血肿增大预测因素的研究很多。本文详细总结了血肿增大的相关预测因素，从病人性别、血压、实验室检查、影像学检查等方面作一综述，从而更具针对性的预测血肿增大风险。
李凡，梁世鹏，梁前垒，李朝晖 综述，郭永川 审校.脑出血血肿增大预测因素的研究进展[J].中国临床神经外科杂志,2020,(06):407-410.
1 性别
多变量分析认为男性脑出血病人的血肿增大风险及早晚期病死率高于女性脑出血病人，其机制有待进一步研究[1]。其原因可能为：不同性别病人脑损伤的生物学途径存在差异，导致血肿增大的可能性不同；生活方式等不同所致的病人动脉粥样硬化及心脑血管疾病发病率差异。但有关此方面的研究较少，故需更多研究来明确性别与血肿增大之间的关系。
2、血压水平
研究表明强化降血压治疗（收缩压降至110~139 mmHg）与标准降血压治疗（收缩压降至 140~179 mmHg）相比，血肿增大的比例并无明显降低[2]。而Qureshi等[3]则认为强化降血压治疗可降低血肿增大的发生率。另有研究证实早期强化降血压治疗是安全可行的，并能有效控制血肿增大及水肿体积，进而改善病人的远期预后[4，5]。虽然血压水平是否可以预测血肿增大以及超早期降血压治疗是否可以降低血肿增大发生率仍需进一步研究，但对于存在其他血肿增大预测因素的病人，我们建议强化降血压治疗，并注意维持血压水平相对平稳。
3、抗血小板及抗凝治疗
研究认为抗血小板治疗病人有较大的初始血肿量及较高的血肿增大发生率，而联用抗血小板及抗凝治疗病人较单用抗血小板药物或单用抗凝药物的病人发生血肿增大的可能性更大[6]。Ginneken等[7]则认为抗血小板治疗与初始血肿量及血肿增大并无明显的相关性。因此，使用抗凝药物或抗血小板药物是否可预测血肿增大还需更多探讨。
4、实验室检查
4.1 凝血功能检测
有研究表明较差的凝血功能会增加血肿周围再出血风险，进而导致血肿增大及影响病人预后[3]；其中，较低的纤维蛋白原水平和国际标准化比率>1.5有更高的预测价值[8]。在一项前瞻性队列研究中，超急性期补充凝血因子等措施可以降低血肿增大可能性，进而改善病人预后[9]。因此，凝血功能差可作为一个预测血肿增大的因素，及时纠正凝血功能亦可作为脑出血病人急性期治疗的一项有效措施。
4.2 C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平
有研究认为血浆CRP>10 mg/L可独立预测早期脑内血肿增大[10]，同时较高的 CRP 水平是早期神经系统功能恶化的独立危险因素[11]。其可能的机制为：高 CRP度的病人有更大的初始血肿量；CRP浓度升高常意味着体内炎症反应，这可能会影响凝血功能以及损伤血管壁引起血管渗漏，最终致血肿增大[10]。因此，脑出血病人的CRP水平可考虑作为血肿增大的一个预测因素，对此类病人需严格评估，以确定是否尽早外科干预，进而改善病人预后。
4.3 血清钙离子浓度
Morotti 等[12]研究发现，低血清钙离子浓度与较大的初始血肿量以及高血肿增大风险相关，其可能的机制为血清钙离子通过影响血压水平、凝血功能而影响再出血。这提示临床应注意微量元素的平衡，一旦发生紊乱，应及时予以纠正。
4.4 血糖
大约有超过 50%的脑卒中病人入院血糖高于正常水平[13]。一项实验室模型研究表明，较高的血糖水平可以增加血肿增大的风险[14]。其机制可能为高血糖促进炎症介质、自由基的释放以及内环境酸中毒的形成，从而引起血脑屏障破坏、血管完整性受损、周围脑组织水肿加重等，大大的增加血肿扩大风险。因此，严格控制脑出血病人血糖水平是预防血肿增大、改善病人预后的一项重要措施。
5 影像学检查
CT是脑出血病人的常规检查，包括CT平扫、CT管成像（CT angiography，CTA）等。
5.1 初始CT扫描时间及血肿量
脑出血是一个动态的过程，随着时间的延长，病人病情会趋于稳定。初始CT扫描距发病时间越短则血肿增大检出率就越高。有研究表明，初始CT扫描距发病时间<6 h的病人血肿增大检出率明显高于发病6 h后行CT扫描的病人[15]。此外，有研究表明，较大初始血肿量（>30ml）病人与较小初始血肿量（<10 ml）病人相比，血肿增大的可能性更高[16]，可能机制为存在多个出血点或者病人存在动脉硬化以及较高的动脉压等，引起血肿周围再出血[17]。因此，发病至初始CT扫描时间及初始血肿量可以作为血肿增大的预测因素。
5.2 斑点征
虽然在不同的研究中，斑点征的定义、敏感性、特异性等均不尽相同，但是其对血肿增大的预测的意义确是无可争议的。CTA影像血肿范围内的高密度斑点，其CT值至少为120 HU，且其与血肿周围临近血管无明确联系[18]。斑点征是一个动态的造影剂渗漏的过程。有研究表明，相较于早期动脉相获取的CTA影像，在延迟大约10 s后再次获取的影像中，斑点征出现的概率明显提高，其敏感性与阴性预测值均有明显的提高（敏感性由 48.1%提升至2.6%；阴性预测值由77.8%提升至94.9%），但其特异性与阳性预测值有所降低（特异性由 87.5%降至6.1%；阳性预测值由65.0%降至56.8%），最终的准确率均为74.7%[19]。这提示获取影像的时间对于斑点征的预测是有影响的。此外，依据斑点的大小，“红晕征”亦被提出，其定义为CTA影像中血肿内部大于 1 mm×2 mm 的有弧线形结构的高密度区域，“红晕征”在预测血肿增大的过程中有着更高的特异性与准确性[20]。因此，斑点征及其先关衍生征象均可用于预测脑出血血肿扩大。但其仍存在不足，如TA获取的最佳时间仍有待进一步研究；在脑出血急性期CTA的应用仍未普及，尤其在较小的医疗单位，其应用有待提高。
5.3 渗漏征
有研究将该征象的定义为：在常规CTA5 min时再获取一组影像，对比分析这两组影像资料，在血肿内部CT值变化最大的区域选取一个直径约为1 cm的兴趣区域，如果该区域内的CT值变化超过10%，认为渗漏征阳性[21]，渗漏征敏感性为93.3%、特异性为 88.9%，均高于斑点征。但其仍有不足：TA较少应用于脑出血早期病人；病人短时间内需重复暴于射线中；该征象的分析过程较为复杂，对审阅者有较高的要求。
5.4 卫星征
由Shimoda等[22]提出，定义为：在至少一层切面上存在主血肿之外的小血肿。结合后续研究最终制定标准为：①至少一个层面上存在与主血肿分离的小血肿；②小血肿的最大直径<10 mm；③小血肿距主血肿的最小距离在 1~20 mm；④排除蛛网膜下血肿与脑室内血肿。有研究表明其敏感性、特异性、阳性预测值与阴性预测值分别为 59.46%、8.97%、37.93%和84.12%[23]。其机制可能为血肿周围水肿部分向出血转换[22]，但需进一步证实；此外，卫星征阳性病人多合并较大的初始血肿量[23]。因此，卫星征可以作为血肿增大的一个预测因素。
5.5 黑洞征
Li等[24]将其定义为：①被高密度血肿腔所包含的相对低密度区域；②低密度区域的形态可多样，但不能与周围脑组织相连；③低密度区域有可辨别的边界；④血肿腔内的高、低密度区之间的 CT至少相差28 HU。其敏感性、特异性、阳性预测值以及阴性预测值分别为 31.9%、94.1%、73.3%及3.2%。其机制可能与血肿腔内不同的密度代表不同的出血阶段有关。黑洞征可考虑用于预测脑出血病人血肿的早期增大。
5.6 混杂密度征
Li等[25]将其定义为：血肿腔内边界清晰的高、低密度混杂区。一项荟萃分析表明其敏感性、特异性、阳性似然比及阴性似然比分别为8.0%、92.0%、3.4以及0.78，可见混杂密度征有较高的特异性，但敏感性较低[26]。其机制可能为：不同密度代表不同的出血阶段。因此混杂密度征可用于预测血肿早期增大。
5.7 漩涡征
漩涡征被描述为高密度区内的一个低密度区，其存在活动性出血[27]。一项漩涡征与血肿扩张关系的研究将漩涡征描述为：被高密度区环绕的一个低密度区，其CT值在30~50 HU，而且该低密度区需存在于两个连续的CT 层面（每5 mm 一个层面）[28]。该研究表明漩涡征与血肿增大联系密切，但其少见于较小的血肿，以此对初始血肿量较少的病人，此征象适用性有待探讨。
5.8 岛征
Li等[29]认为岛征代表形状不规则的一种极端类型，并定义为：①至少3个散在小血肿与主要血肿分开；②至少 4 个小血肿部分或全部与主要血肿相连；③散在小血肿（与主要血肿分离）可以为椭圆形或圆形；④与主要血肿相连的小血肿可以是泡状的或者是芽状的，但不能是分叶状的。岛征敏感性、特异性、阳性预测值以及阴性预测值分别为44.7%、8.2%、92.7%以及77.7%。其机制可能为：主血肿周围的小血肿代表其他小动脉破裂或其他出血点。
5.9 低密度征
由 Boulouis 等[30]提出，为血肿腔内低密度区，但不与血肿外缘相连。低密度征可分为以下几个亚型：①低密度区与脑实质密度相类似，且有清晰的边界；②低密度区与脑实质密度类似，但无清晰的边界；③低密度区与脑水肿区或脑脊液密度类似；④拥有液平面的混杂密度区。低密度征敏感性、特异性、阳性预测值以及阴性预测值分别为62.0%、7.0%、40.0%及 89.0%。低密度征可能代表出血更早阶段。因此低密度征可考虑作为一个独立的血肿增大预测因素，并对早期治疗具有一定的指导意义。
5.10 密度异质性及形状不规则
Barras 等[31]将密度异质性分为五个等级：1级代表密度均匀，即同质性最高；5级代表密度异质性最高；每增加一个等级，血肿腔内便多增加一个不同密度的区域；1~2 级归为同质组，3~5级归为异质组；密度异质性可以作为血肿增大的一个独立的预测因素。其机制可能为：密度异质性表示多源性出血，不同密度所代表的出血时相也不相同。Blacquiere 等[32]报道密度异质性的敏感性、特异性、阳性预测值与阴性预测值分别为4.0%、72.0%、40.0%以及76.0%。前述漩涡征、黑洞证、低密度征等均可视为密度异质性的几种亚型。Barras等[31]将血肿形状不规则分为五个等级，其中1级代表最规则的血肿形状，5级代表最不规则的血肿形状；每增加一个等级便增加一处血肿边缘破坏，这些不规则部分可以与主血肿分离或相连；1、2级归为形状规则组，3~5级则为形状不规则组；血肿形态不规则同样与多出血点有关，但形状不规则不能作为血肿增大的一个预测因素。相反，Blacquiere[32]研究表明，形状不规则在预测血肿增大方面的敏感性、特异性、阳性预测值以及阴性预测值分别为9.0%、46.0%、35.0%以及78.0%，认为形状不规则可以预测血肿增大。因此该征象能否预测血肿增大仍需进一步证实。
5.11 脑室内血肿
一项研究将合并脑室内血肿的脑出血病人分为两类，一类为临近脑室部位（如丘脑、尾状核）的出血，另一类为脑室远隔部位（如豆状核、脑叶）出血，远隔部位脑出血合并脑室内血肿与血肿增大相关，而临近脑室部位脑出血合并脑室内血肿的病人血肿增大的比例也较不合并脑室内血肿的更多，这可能与血肿破入脑室有减压效果相关[33]。考虑到大量脑室出血后脑积水、颅内压增高、丘脑及脑干挤压伤害等风险，对于合并脑室内血肿的脑出血病人需慎重处理，必要时手术治疗。
综上所述， 在临床工作中，单一因素预测血肿增大的实用性并不太高。如果能够通过大量的临床研究来明确各因素与血肿增大之间的相关性，并依据相关性的大小制定出标准的评分体系，并以此来评估血肿增大的风险，似乎更为科学、合理。